文章简介
5-雄甾烯-3β-醇-17-酮-3-醋酸酯的工艺研究
石诚，张璐璐（广州白云山化学制药厂，广东广州 510515）
摘要: 5-雄甾烯-3β-醇-17-酮-3-醋酸酯是多个甾体激素合成的中间体，如去氢表雄酮、癸酸诺龙、雌二醇、炔诺酮等雄激素、雌激素、孕激素产品的合成。文献报道工艺中使用三氯氧磷做催化剂，苯做溶剂，对环境和人员有较大影响。通过实验，进行了三氯氧磷和苯的替代工艺研究，得出最优化的工艺为用盐酸替代三氯氧磷，甲苯和丙酮的混合溶剂替代受限制使用溶剂苯。并对反应时间，反应物料的配比进行了研究。实现了工艺绿色化，并且收率有明显提高。
关键词：甾体，去氢表雄酮醋酸酯，绿色化工
Synthesis Process Study of 5-androstene-3β-ol-17-one-3-acetate
SHI Cheng, ZHANG Lu-lu
(Guangzhou Baiyunshan Chemical Pharmaceutical Factory, Guangdong Guangzhou 510515)
Abstract: The 5-androstene-3β-ol-17-one-3-acetate is a key intermediate to systhesis many steroids products, such as Dehydroepiandrosterone, Nandrolone decanoate, Estradiol, Norethisterone of androgen, estrogen and progesterone. The benzene and phosphorus oxychloride which are limited solvents because of the toxicity to operator and environment are used in the literature process. Through the experiment research, the hydrochloric acid, toluene and acetone are found successfully to replace the benzene and phosphorus oxychloride, and the adding quantity and the reaction time have been researched. We have improved to achieve a green synthesis, and increased yield.
Keywords: Steroids; Dehydroepiandrosterone acetate; Green chemical
作者简介：石诚(1979-)，男，工程硕士；电话:15815819507，E-mail：bysshi@yahoo.com.cn
5-雄甾烯-3β-醇-17-酮-3-醋酸酯是多个甾体激素合成的中间体，如去氢表雄酮、癸酸诺龙、雌二醇、炔诺酮等雄激素、雌激素、孕激素产品的合成。根据文献【1】以及当前很多企业的实际生产工艺，以醋酸妊娠双烯醇酮肟（I）为原料，通过重排，水解等步骤得到产物5-雄甾烯-3β-醇-17-酮-3-醋酸酯（III）。
1.仪器与试剂
1.1主要实验仪器
D2004W 电动搅拌器(上海梅颖浦仪器仪表制造有限公司); DZF-6020型真空干燥箱(上海精宏实验设备有限公司); 恒温磁力搅拌器85－2(上海司乐仪器厂); DHG-101A恒温鼓风干燥箱(广州永程实验仪器有限公司); CL-3型恒温加热磁力搅拌器(巩义市英峪予华仪器有限责任公司);旋转蒸发仪（巩义市英峪高科仪器厂）；薄层层析硅胶板(安徽良臣硅源材料有限公司)。
1.2 实验中用到的主要试剂、规格及生产厂家
醋酸妊娠双烯醇酮肟(工业级), 湖北芳通药业股份有限公司; 甲苯(工业级)，浙江省台州化工原料总公司；丙酮(工业级)，宁波镇海四方通途化工有限公司；盐酸(工业级)，天台县宏达日用化学厂；二氯甲烷(工业级)，天津市精强化工有限公司；吡啶(工业级)，上海兴途化工有限公司；硫酸(工业级)，深圳华仁化工有限公司；乙酸酐(工业级)，郑州瑞博化工有限公司。
2.实验研究
图1 5-雄甾烯-3β-醇-17-酮-3-醋酸酯（III）的合成
根据文献报道，从I到II，是在苯和吡啶做溶剂，溶解I，然后在0℃左右加入三氯氧磷与苯的混合液（0.5：0.5），然后再4～7℃反应3小时得到II。然后再加水与盐酸（3：1.5），水解得到III。在该工艺中，用苯作为溶剂，三氯氧磷作为贝克曼重排的催化剂。其中，苯是ICH规定的一类溶剂，有致癌性，而且半衰期为60年，在人体内有蓄积性毒性，一般的情况下，在药品生产过程中应避免使用，而且规定产品中的残留限度不超过2ppm。另外，三氯氧磷是剧毒品，也是属于严格控制的物质。
2.1重排反应催化剂研究
通过查阅文献【2】【3】，关于贝克曼重排反应和化合物II的制备有很多类似反应。在考虑贝克曼溶剂被广泛用来催化重排反应的事实上，分别使用了乙酸，盐酸，乙酸酐，硫酸等来参与该步重排反应。在其他条件不变的情况下，各种不同酸之间的反应产率如下表：
表1 不同酸催化对反应产率的影响
|
实验编号 |
酸催化剂 |
溶剂 |
反应温度 |
反应时间（h） |
收率（％） |
|
1 |
苯和吡啶 |
4～7℃ |
3 |
83.2% | |
|
2 |
苯和吡啶 |
4～7℃ |
3 |
86.3% | |
|
3 |
苯和吡啶 |
4～7℃ |
3 |
87.2% | |
|
4 |
苯和吡啶 |
4～7℃ |
3 |
85.1% |
通过对不同酸对贝克曼重排反应的催化结果来看，各个酸差别不大。其中乙酸酐的催化反应收率最高（87.2%），但是考虑到实际反应操作中的要求，以及重排之后水解使用盐酸的情况，我们选择盐酸来作为三氯氧磷的改进物料，并对反应溶剂进行优化选择。
2.2溶剂对工艺影响的研究
在考虑对苯溶剂进行研究改进时，曾先后考虑使用丙酮，丁酮，三氯甲烷，二氯甲烷，甲苯，硝基苯，DMF, 邻二氯苯，DMSO，吡啶等溶剂来对工艺进行研究优化。
开始是选用DMF做溶剂，TLC检测发现反应速度比较快，有少量副产物生成。后来继续选用了甲苯，硝基苯，邻二氯苯等做溶剂，其它条件不变，发现反应速度比较慢，反应的副产物比较多，收率下降比较明显。接着又分别采用了丙酮、丁酮、DMSO、吡啶作溶剂进行了反应，发现用丙酮，丁酮，DMSO、吡啶作溶剂时，虽然反应速度比较快，但副产物较多。用三氯甲烷，二氯甲烷等溶剂，虽然反应副产物比较少，但是速度比较慢。这些反应情况可能与反应溶剂的极性有关。
反应情况见表。
表2 不同溶剂下的反应情况
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