摘要：本研究以4-甲酰氨基安替比林（FAA）、硫酸二甲酯和液碱为反应原料，通过甲基化工艺制备4-甲酰甲胺基安替比林。实验中采用了一种新型的双向滴加技术，并对投料比例、反应温度以及反应时间等关键工艺条件进行了系统探讨，以分析其对产物收率的影响。结果表明，该方法在显著降低原料消耗的同时，可获得较高的合成效率。当FAA与硫酸二甲酯及液碱的摩尔比控制在1∶1.2∶1.2，反应于18℃条件下持续1.5小时，所得4-甲氨基安替比林（MAA）收率最高可达96.7%。经高效液相色谱检测，产物纯度达到98.5%。研究结果显示，该工艺路线在经济性与实用性方面均具有良好前景。
关键词：4-甲酰甲胺基安替比林; 双向滴加; 低温; 优化
A novel low-temperature bidirectional dropwise addition method for synthesizing 4-formylmethylaminoantipyrine
Lin longlong, Liu jian,Ma wenxiao, Qv rongchang, Zhao lintong, Guo chao*
Shandong Xinhua Pharmaceutical Co., Ltd
Abstract: This study utilizes 4-formylaminoantipyrine (FAA), dimethyl sulfate, and liquid alkali as reaction materials to prepare 4-formylmethylaminoantipyrine through a methylation process. A novel bidirectional dropwise addition technique was employed in the experiment, and systematic exploration was conducted on key process conditions such as the feeding ratio, reaction temperature, and reaction time to analyze their impact on product yield. The results showed that this method significantly reduces raw material consumption while achieving high synthesis efficiency. When the molar ratio of FAA to dimethyl sulfate to liquid alkali is controlled at 1:1.2:1.2, and the reaction is carried out at 18°C for 1.5 hours, the yield of 4-methylaminoantipyrine (MAA) can reach up to 96.7%. The purity of the product, as determined by high-performance liquid chromatography, is 98.5%. The research results indicate that this process route holds promising prospects in terms of both economy and practicality.
Key words: 4-formylmethylaminoantipyrine; bidirectional dropwise addition; low-temperature; optimize
引言：
安乃近（Metamizole）是一种临床常用的解热镇痛药，常用于退热，也可缓解急性关节炎、偏头痛、风湿性疼痛、牙痛及肌肉酸痛等症状。《中华人民共和国药典》中已有收录的包括注射液、片剂、口服滴剂以及滴鼻剂等剂型［1－3］。该药物具有口服后吸收迅速、起效时间短、退热效果显著、镇痛作用明显等特点，常用于高热患者的紧急降温治疗［4］。
该合成工艺一般以吡唑酮为起点，经过一系列步骤逐步转化：首先得到安替比林，再生成4-氨基安替比林，随后制得4-甲酰氨基安替比林（FAA），进一步反应生成4-甲氨基安替比林（MAA），最终通过缩合反应合成目标产物安乃近［5］。其中，4-甲氨基安替比林作为关键中间体，对合成工艺的顺利进行具有重要意义。传统工业生产中，4-甲氨基安替比林多由4-甲酰氨基安替比林在硫酸二甲酯和液碱作用下进行甲化反应生成4-甲酰甲胺基安替比林，然后4-甲酰甲胺基安替比林再经过水解和中和反应得到4-甲氨基安替比林。传统工业合成4-甲酰甲胺基安替比林所需要的硫酸二甲酯量过多，给原料节约带来较大困难。为克服上述问题，本研究提出改进工艺，采用双向滴加硫酸二甲酯和液碱的方式进行甲化反应，在较低温条件下完成甲化，从而达到节约原料并提高产物质量的效果。
1 材料、仪器与实验方法
1.1 反应方程式
硫酸二甲酯为甲化试剂与4-甲酰氨基安替比林（FAA）反应如图1所示［6］。
图 1 4-甲酰甲胺基比林的合成
Fig. 1 Synthesis of 4-formylmethylaminoantipyrine
1.2 仪器
集热式恒温加热磁力搅拌器，JP-060S型超声清洗仪，真空干燥箱，TG18KR离心机，高效液相色谱 U3000-2，EL104型电子天平。
1.3 材料
硫酸二甲酯，4-甲酰氨基安替比林（FAA）（山东新华制药股份有限公司生产），氢氧化钠，硫酸，醋酸钠，苯甲醛，分析纯。
1.4 合成步骤
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在配备搅拌装置、温度计及球形四口烧瓶的反应体系中，依次加入适量的4-甲酰氨基安替比林、水、硫酸二甲酯和液碱，并在设定的温度和时间条件下进行反应。反应完成后，经水解、中和及脱水处理，得到目标产物4-甲酰氨基安替比林。所得样品依据《中国药典》2020年版的检测方法，采用高效液相色谱进行分析，以考察不同工艺参数对4-甲氨基安替比林生成的影响。甲基化反应终点的判定方法目视终点法，即取适量反应液于试管中，加入硫酸加热至沸腾，再依次加入酸钠和苯甲醛，通过观察溶液澄清度来判断反应是否完成。反应原理如图2所示
图 2 甲基化反应原理图
Fig. 2 Schematic of the methylation reaction
2 结果与讨论
在原料物质的量配比方面，通过改变4-甲酰氨基安替比林与硫酸二甲酯以及液碱的投料比，发现适度过量的甲基化试剂能够促进反应的进行，提高转化率，但过量过大则会引发副反应，从而降低目标产物的纯度。因此，合理的摩尔比是确保反应高效且选择性良好的关键。反应温度对合成过程影响显著。在较低温度下，反应速率明显减缓，导致反应不完全；而当温度过高时，虽然转化率提高，但同时副产物生成量也增加，纯度下降。因此，温度需要控制在一个相对窄的范围内，以兼顾反应速率与选择性。反应时长的控制亦十分重要。时间过短，反应往往难以完全进行，导致未反应的中间体残留；而反应时间过长，则可能造成部分产物发生降解或转化为副产物，从而影响整体收率。通过多组实验对比，确定了一个适宜的反应时间区间，为工艺优化提供了可靠依据。投料方式的差异同样值得关注。将反应物一次性投入与滴加相比，实验结果显示，滴加有助于反应体系保持稳定，避免因瞬时浓度过高而引发副反应。这一策略不仅提高了产物的纯度，同时也对反应体系的可控性具有积极意义。
通过多轮实验对比与验证，对4-甲酰氨基安替比林合成过程中的原料物质的量配比、反应温度、反应时长以及投料方式等关键因素进行了系统研究与探讨，寻找出不同条件的合理搭配与优化以提升目标产物4-甲酰氨基安替比林的收率与质量。
2.1 原料物质的量比对收率的影响。
在实验过程中，将反应温度设定为 18 ℃，并将反应时间控制在 1.5 h。为了提高体系的稳定性和反应的可控性，硫酸二甲酯与液碱均采用双向滴加方式加入反应体系。这样不仅能够有效避免因瞬时浓度过高而导致的副反应，同时也能够使甲基化过程更加均匀稳定。整个实验的核心研究点是考察反应物配比对最终产物收率的影响，为进一步优化合成工艺提供数据支持。从理论上分析，在甲基化反应中，4-甲酰氨基安替比林（FAA）、硫酸二甲酯以及液碱之间的摩尔配比应当为 1∶1∶1。在该比例下，三者能够按照理想化学计量关系完全反应，既保证了反应的充分性，也兼顾了资源的利用效率。然而，在实际反应条件下，由于硫酸二甲酯在反应过程中极易发生水解反应，从而造成一定的损耗，导致理论配比无法完全满足FAA的转化需求。如果仍然按照理论配比进行投料，则可能出现FAA残留，影响产物的收率与纯度。为了保证FAA能够充分转化，需要在实验中适度提高硫酸二甲酯的投料量，以弥补水解损耗带来的不足。增加投料量在一定范围内能够显著改善FAA的转化率，并对提升产物收率起到积极作用。然而，硫酸二甲酯作为甲基化试剂，本身具有较高的反应活性，如果使用量过多，不仅会导致生产成本的上升，同时还可能促进副反应的发生，生成不必要的副产物，反而会降低最终收率和纯度。由此可见，如何在充分反应与副反应控制之间取得平衡，是该工艺优化的关键问题。
通过对多组实验结果进行综合分析与比较，最终确定最佳的投料比例为 1∶1.2∶1.2。在此条件下，FAA能够得到充分转化，副反应得到有效控制，收率与纯度均达到较优水平。相关实验数据表明，不同原料用量对甲基化反应终点的判定及最终产率均有显著影响，具体结果如表1所示。这些结果不仅验证了理论分析的合理性，也为实际生产中反应物的合理投料提供了参考依据
表 1 反应物物质的量比对收率的影响
Table 1 The effect of the molar ratio of reactants on the yield
n（4-甲酰氨基安替比林）：n（硫酸二甲酯）：n（液碱） | 收率 /% | 甲化终点 |
1：1：1 | 84.2 | 浑浊 |
1：1.2：1.2 | 96.5 | 澄清 |
1：1.5：1.5 | 95.8 | 澄清 |
1：2：2 | 95.7 | 澄清 |
2.2 反应温度的影响
在实验条件设定中，将反应物4-甲酰氨基安替比林（FAA）、硫酸二甲酯与液碱的摩尔比固定为1∶1.2∶1.2，并将反应时间控制在 1.5 h。在反应操作过程中，硫酸二甲酯和液碱均采用双向滴加方式加入反应体系。在上述基础条件不变的前提下，本实验重点研究了不同反应温度对目标产物收率的影响。
相关实验结果汇总于表2。从实验数据可以明显看出，反应温度对FAA的甲基化过程具有显著影响。当温度偏低时，体系中反应物的活性不足，分子间有效碰撞次数减少，导致甲基化反应无法充分进行，因而产物收率明显偏低。相反，当反应温度逐步升高时，虽然反应速率随之加快，但高温条件下副反应的发生几率显著增加，副产物含量上升，最终反而使目标产物的收率呈下降趋势。
这一结果表明，温度既是推动反应进行的重要因素，同时也是影响反应选择性与副反应生成的关键变量。通过对表2数据的分析与比较，最终确定本实验的最优反应温度为18 ℃。在此条件下，FAA能够较为充分地完成甲基化反应，副反应得到有效控制，收率处于较佳水平。
表 2 反应温度对收率的影响
Table 2 The effect of reaction temperature on yield
反应温度 /℃ | 收率 /% | 反应终点 |
16 | 95.2 | 清 |
18 | 96.4 | 澄清 |
20 | 96.2 | 澄清 |
22 | 95.1 | 清 |
24 | 91.2 | 清 |
2.3 反应时长的影响
在探索反应时长实验过程中，首先将反应物4-甲酰氨基安替比林（FAA）、硫酸二甲酯与液碱的摩尔比固定为 1∶1.2∶1.2，并控制反应温度为 18 ℃。在上述条件保持不变的前提下，实验分别设置了不同的反应时间，即1 h、1.5 h、2 h 以及 2.5 h，以系统考察反应时间对目标产物收率的影响。相关实验数据如 表3所示。
从表3所示结果可以看出，反应时间对于FAA甲基化反应的收率具有显著影响。当反应时间过短（如 1 h）时，体系中反应尚未充分进行，部分原料FAA未能完全转化，导致最终产物的收率明显偏低。在此阶段，反应不完全是影响产率的主要因素。随着反应时间的延长至1.5 h，FAA的转化率显著提高，体系中目标产物的生成量达到峰值，此时收率表现最佳，表明1.5 h是较为理想的反应时间。然而，进一步延长反应时间（如2 h或2.5 h）则会产生负面影响。实验结果显示，在较长反应时间条件下，虽然FAA的转化基本完成，但体系中副反应的发生概率增加，导致副产物生成量上升。副产物的累积不仅降低了目标产物的相对纯度，同时也使最终收率呈现下降趋势。这表明反应时间过长同样会对工艺效率带来不利影响。
因此，通过对不同反应时间下的实验数据进行系统比较与综合分析，可以得出结论：在反应温度保持18 ℃、物质的量配比为1∶1.2∶1.2的条件下，最佳反应时间为1.5 h。此时目标产物的收率较高，副反应得到有效控制，整体工艺在效率达到了较优平衡。
表 3 反应时间对收率的影响
Table 3 The effect of reaction time on yield
反应时长 /℃ | 收率 /% | 甲化终点 |
1 | 93.7 | 清 |
1.5 | 96.4 | 澄清 |
2 | 95.5 | 清 |
2.5 | 94.9 | 清 |
2.4 物料加入方式对反应的影响
如 2.1 所述，4-甲酰氨基安替比林（FAA）的甲基化反应在理论上要求反应物的物质的量比为 FAA：硫酸二甲酯：液碱 = 1∶1∶1。按照这一理想化学计量关系，三者能够完全反应，生成目标产物。然而，在实际实验过程中，甲基化反应并非单一的反应路径，而是受到多种并行反应的影响。具体而言，体系中主要存在三类竞争性反应：其一是FAA在碱性条件下与硫酸二甲酯发生的甲基化反应，这是我们所期望的主反应；其二是FAA在碱性条件下的自水解反应，会消耗部分原料；其三则是硫酸二甲酯的自水解反应，会导致甲基化试剂的损失。这三者的竞争关系使得实际反应体系较为复杂，难以按照理论比例完全转化。
为进一步明确FAA在碱性条件下的稳定性，重点探讨不同碱性环境对FAA稳定性的影响。实验中，采用液相色谱（HPLC）方法对FAA水溶液进行检测与分析，相关结果汇总于表4。色谱分析结果表明，FAA在强碱性条件下表现出明显的不稳定性。当溶液pH值大于12时，FAA会发生显著的自分解反应，生成上一步工序中的中间体氨基安替比林AA。这一趋势随着碱性强度的增加而更加明显，即pH值越高，FAA自水解的效率越强，导致目标反应的有效原料不断减少。
在过强的碱性条件下，不仅FAA大量分解，而且硫酸二甲酯同样容易发生水解，从而进一步削弱甲基化反应的效率，降低目标产物的收率和纯度。因此，从实验数据与机理分析出发，可以得出结论：甲基化反应的最佳条件应控制在弱碱性范围内，pH小于12。在此条件下，既能够保证FAA的相对稳定性，避免副反应的发生，又能维持甲基化反应的正常进行。
表 4 FAA在不同pH下的稳定性
Table 4 Stability of FAA at different pH levels
pH | FAA | AA | 二安替比林 |
FAA水溶液 | 96.727% | 0.210% | 0.342% |
8-9 | 96.534% | 0.215% | 0.343% |
9-10 | 96.533% | 0.215% | 0.343% |
10-11 | 96.251% | 0.223% | 0.345% |
12-13 | 96.034% | 0.45% | 0.375% |
14 | 79.321% | 17.89% | 0.379% |
在实验条件的设定中，将反应物4-甲酰氨基安替比林（FAA）、硫酸二甲酯与液碱的物质的量比固定为1∶1.2∶1.2，并将反应温度恒定控制在18℃。为系统探讨物料加入方式对甲基化反应终点及目标产物收率的影响，实验分别采用了三种不同的操作方式：其一，以FAA水溶液为反应基底，将硫酸二甲酯与液碱一次性全部加入；其二，保持FAA水溶液为基底，采用单向滴加的方式逐步加入硫酸二甲酯和液碱；其三，则是以FAA水溶液为反应基底，硫酸二甲酯与液碱双向滴加的方式加入反应体系。通过比较三种物料加入方式的实验结果评价其对反应过程及产物收率的影响，结果如表5所示。
从表5所示结果可以看出，采用一次性全部加入或单向滴加的方式进行反应时，体系中FAA以及硫酸二甲酯容易发生自分解反应。这两类副反应的效率显著增强，导致副产物数量增多，消耗了大量有效原料。由于副反应竞争增强，甲基化的主反应受到抑制，从而使最终产物的收率明显降低。物料加入方式不当会造成体系的碱性和浓度分布不均，直接影响到FAA的转化率与目标产物的生成效率。
相比之下，当以FAA水溶液为反应基底，并将硫酸二甲酯和液碱采用双向滴加的方式缓慢引入反应体系时，实验结果显著改善。在这一条件下，体系能够始终保持弱碱性环境，有效避免了FAA的快速自水解以及硫酸二甲酯的非期望分解，副反应数量降至最低。与此同时，主反应得以顺利高效进行，目标化合物的生成率显著提升。实验数据显示，在双向滴加条件下，产物收率达到 96.7%，且经高效液相色谱（HPLC）检测，最终产物的纯度高达98.5%。这一结果表明双向滴加是本工艺条件下最为理想的投料策略。
表 5 物料加入方式对收率的影响
Table 5 The Effect of Material Addition Methods on Yield
物料加入方式 | 收率 /% | 甲化终点 |
全部加入 | 84.5 | 浑浊 |
单向滴加 | 90.2 | 清 |
双向滴加 | 96.7 | 澄清 |
3 结 语
以4-甲酰氨基安替比林为起始物，双向滴加硫酸二甲酯和液碱，经甲基化反应得到4-甲酰甲胺基安替比林，随后通过水解反应、中和反应及脱水步骤合成4-甲氨基安替比林。实验过程中对影响反应的多种因素进行了系统研究，并优化了工艺条件：反应物的摩尔比为 n（4-甲酰氨基安替比林）∶n（硫酸二甲酯）∶n（液碱）=1∶1.2∶1.2，反应温度控制在18℃，反应时间为1.5 h；在双向滴加原料的条件下，4-甲氨基安替比林的收率可达96.7%。该低温双向滴加甲基化工艺不仅降低了生产成本，还有效减少了高温条件下杂质的生成，提升了产品纯度，为安乃近中间体4-甲酰氨基安替比林的工艺优化与改进提供了有价值的理论参考。
参考文献
［1］ 国家药典委员会． 中华人民共和国药典:二部［M］．北京: 化学工业出版社，2005: 211．
［2］ 国家药典委员会． 中华人民共和国药典:二部［M］．北京: 中国医药科技出版社，2010:286．
［3］ 国家药典委员会． 中华人民共和国药典: 第一增补本［M］． 北京: 中国医药科技出版社，2010:286－287，361－362．
［4］ 国家药典委员会． 临床用药须知 ［M］．北京:人民卫生出版社，2005:721－722．
［5］ 杨成顺.安乃近工艺改进[D].山东大学,2011.
［6］ 4-甲氨基安替比林水解废气的回收利用[J].医药工业,1974.
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