喹硫平的研究进展及检测方法
包明珠，杜宇*，卢亮
（中国刑事警察学院法医病理教研室，辽宁沈阳110000）
摘要：喹硫平是一种二苯并硫氮卓类抗精神病药物，目前已被批准用于治疗精神分裂症、双相情感障碍和重度抑郁症，喹硫平可能更有效地治疗偏执和精神病。喹硫平在长期治疗中被认为具有良好的治疗效果，对于一些对氯氮平或奥氮平或其他药物非常敏感的人来说，喹硫平是一个很好的替代品，其已成为苯二氮卓类药物治疗焦虑和失眠的常用替代品。喹硫平也被认为是治疗酒精依赖的一种很有前景的药物疗法。在过去的十年中，喹硫平已成为全球急性中毒事件中最常见的精神药物之一，成为医药学界的研究热点。本文重点介绍喹硫平的药代动力学特征、临床不良反应、中毒剂量、中毒症状以及检测方法，以期为相关研究提供参考。
关键词：喹硫平；药代动力学特征；临床不良反应；中毒剂量；中毒症状；检测方法
中图分类号：R9
Research progress and detection methods of quetiapine
(Bao Mingzhu,Du Yu*,Lu Liang)
(Department of Forensic Pathology,Criminal Investigation Police University of China,ShenYang110000)
Abstract:Quetiapine is a dibenzothiazem antipsychotic that has been approved for the treatment of schizophrenia,bipolar disorder,and major depressive disorder,and it may be more effective in treating paranoia and psychosis.Quetiapine has a high therapeutic effect in long-term treatment,is a good alternative for some people who are very sensitive to clozapine or olanzapine and other drugs,it has become a common alternative to benzodiazepines for anxiety and insomnia.Quetiapine is also considered a promising drug therapy for the treatment of alcohol dependence.In the past decade,quetiapine has become one of the most common psychotropic drugs in acute poisoning events worldwide,and has become a research hotspot in the medical community.This article focuses on the pharmacokinetic characteristics,clinical adverse reactions,toxic dose,toxic symptoms and detection methods of quetiapine,in order to provide reference for related research.
Keywords:Quetiapine;Pharmacokinetics;Clinical Adverse Reactions;Toxic Dose;Poisioning Symptoms;Detection Methods
引言
喹硫平（Quetiapine）是第二代非典型抗精神病药物，于1997年首次获得美国食品药品监督管理局的许可，用于治疗精神分裂症、重度抑郁症和双相情感障碍等疾病。喹硫平也用于治疗双相情感障碍患者的躁狂症（一种疯狂、过度热情或易怒的情绪）和抑郁症，不仅可以单独使用，还可以与其他药物联合使用。喹硫平属于非典型抗精神病药物，在长期治疗中被认为具有良好的治疗效果，其副作用风险低，并且对于大部分患者来说具有良好的耐受性，对于一些对氯氮平或奥氮平和其他药物非常敏感的人来说是一个很好的替代品。低剂量的喹硫平在更广泛的精神疾病中显示出高度疗效和耐受性，并已成为苯二氮卓类药物治疗焦虑和失眠等疾病的常用替代品。对于患有顽固性亨廷顿氏病的患者，喹硫平也可能更有效地治疗偏执和精神病。喹硫平也被认为是治疗酒精依赖的一种有前景的药物疗法。由于接受喹硫平治疗的患者经常患有衰弱和慢性精神疾病，包括因服用喹硫平而有自杀企图在内的中毒事件并不罕见。在过去的十年中，喹硫平已成为全球急性中毒事件中最常见的精神药物之一。本文重点介绍喹硫平的药代动力学特征、临床不良反应、中毒剂量、中毒症状以及检测方法，以期为相关研究提供参考。
1.喹硫平在治疗中的的药代动力学特征和剂量-浓度相关性
喹硫平有速释和缓释两种口服剂型，以单次或多次口服剂量给药，每日剂量约为25-800 mg。在治疗剂量范围内，喹硫平表现出线性药代动力学[1]。在治疗剂量下，缓释的峰值浓度约为3小时，药效完全代谢发生在20小时以上。喹硫平的群体药代动力学模型是一级吸收的单室模型，药代动力学参数的个体间变异性估计为78%-140%[2]。喹硫平是CYP3A4底物，可能与镇痛、抗惊厥、抗心律失常和抗帕金森病等药物相互作用。联合使用强效CYP3A4抑制剂酮康唑会导致喹硫平血清浓度峰值增加3-4倍，而作为CYP3A4诱导剂的苯妥英钠和卡马西平会使喹硫平代谢增加5倍，稳态血清浓度峰值也相应降低[3]。
2.喹硫平的药理机制和临床不良反应
喹硫平的确切药理作用机制尚不清楚，可能于以下因素有关：喹硫平对组胺受体产生拮抗作用，这可能有助于其发挥镇静作用，它在精神分裂症中的作用可能是由于多巴胺2型（D2）和血清素2A（5HT2A）受体之间的拮抗相互作用。喹硫平在双相抑郁症和重度抑郁症中的药效作用可能归因于药物或其代谢产物与去甲肾上腺素转运体的结合。H1受体、肾上腺素能1受体和毒蕈碱M1受体的拮抗作用可能分别导致喹硫平的副作用，如嗜睡、直立性低血压和抗胆碱能作用。
喹硫平通过中枢神经系统中的多种途径起作用，其药物不良反应在很大程度上是剂量依赖性的。低剂量的镇静作用主要由组胺能（H1）和肾上腺素能受体介导的[4]。H1拮抗作用与体重增加相关，α1阻断可引起直立、低血压和反射性心动过速[5]。在较高剂量（>300 mg）下，由于对血清素（5-HT 2A、5-HT 1A、5-HT 2C）和多巴胺（D1、D2）受体的拮抗作用，情绪稳定和抗精神病作用增加。由于对D2受体的亲和力较低，在治疗剂量下通常不会出现锥体外系症状，但在较高剂量下可以观察到抗毒蕈碱不良反应，如口干或便秘。不太常见的不良反应，包括消化不良、高催乳素血症和性功能障碍。与其他抗精神病药物一样，QT c间期延长可能与剂量有关[6]。其他罕见但严重的不良反应包括神经抑制剂恶性综合征（NMS）、肝毒性、心肌炎和血液异常[7]。缓释型通常耐受性表现更好，在摄入后的最初几小时内引起的嗜睡状态更少。然而，其影响可能会持续更长时间。某些不良反应，如抗胆碱能症状、谵妄、尿潴留、窦性心动过速和眼压升高，可部分归因于两种活性代谢产物之一：去甲喹硫平[8]。喹硫平剂量或血浆浓度与临床反应之间关系的数据有限。大多数研究未能证明显著的相关性[9]。喹硫平在1.5小时后达到峰值血浆水平，平均消除半衰期为6小时左右。它被肝脏CYP3A4高度代谢为无活性且易于排泄的亚砜和酸性衍生物。
3.喹硫平中毒剂量
急性中毒的喹硫平剂量与治疗剂量范围有很大重叠。对于非典型抗精神病药物，专家建议，对于≥12岁的患者，摄入<5倍于初始成人单次剂量（即喹硫平<125 mg），严重中毒的风险相对较低。对于接受喹硫平慢性治疗的患者，建议的阈值是其个人单剂量的五倍[10]。在一项回顾性分析中，喹硫平中毒被定义为“一次性摄入超过400 mg的喹硫平”，而在另一项评估喹硫平血浆浓度与治疗反应之间相关性的研究中，每日使用了高达1800 mg的剂量[11]。在一项小型研究中，在四周的急性期中，每天高达1600mg的剂量具有良好的耐受性，在维持期使用高达1000 mg的剂量并具有耐受性[12]。
在AGNP指南中，喹硫平血浆浓度>1.0 mg/L被认为是有毒的。该阈值是通过将治疗浓度上限加倍来计算的，该上限通常可达到抗精神病药物的实验室警戒水平[13]。根据病例报告，提出1.8 mg/L的较高毒性阈值。据文献报道，浓度≥1.9 mg/L可能导致昏迷致死，在尸检分析报告中，血液水平>1 mg/L通常表明喹硫平是导致死亡的因素之一[14]。
4.喹硫平毒理学特征
喹硫平具有不同程度的毒性症状，中毒会导致中枢神经系统抑制、嗜睡、意识模糊、心动过速、低血压、呼吸抑制、抗胆碱能症状和共济失调等症状[15]。直立性低血压、瞳孔缩小、躁动和谵妄也是比较常见的，而高血糖和低钾血症的发生频率较低[16]。其严重毒性作用可能比其他非典型抗精神病药物更常见，约有六分之一的患者会出现[17]。临床症状包括癫痫发作、癫痫持续状态、横纹肌溶解症、呼吸抑制、低血压、昏迷甚至死亡[18]。有10%的喹硫平中毒病例报告患者会昏迷，不过致命的结果很少出现，目前已知有患者在服用过量喹硫平后幸存下来的病例。另有即使服用治疗剂量后也发生死亡的报道，喹硫平的死亡风险略高于其他非典型抗精神病药物[19]。在急性中毒患者中，吸入性肺炎等并发症可导致死亡。澳大利亚的一项分析研究估计，在死后血液中检测到喹硫平的病例中，直接归因于喹硫平过量的死亡率为1.2%[20]。
严重中毒后，大多数患者会出现窦性心动过速，这是由抗毒蕈碱活性高引起的，也可能是对α1诱导的血管舒张和低血压的反射。服用喹硫平发生低血压比大多数服用其他抗精神病药物更常见，发生率高达40%以上。严重低血压抵抗容量复苏的情况很少见[21]。中枢神经系统和呼吸抑制与5-HT和多巴胺受体的拮抗作用有关，抗毒蕈碱作用可导致暂时镇静作用。
关于喹硫平导致QT间期延长仍有争议。在一项美国多中心联合研究中，471例中毒病例中有96例喹硫平导致严重QT间期延长[22]。Balit等人认为QT间期延长是由于心动过速引起的，而不是由于内在心脏毒性，心律失常非常罕见[23]。1例病例报告描述了喹硫平中毒后的Brugada综合征。QRS波群增宽可能是急性循环衰竭的征兆，这与癫痫发作和心室节律紊乱的风险增加有关。心传导阻滞也并不罕见，可能与低钾血症有关。
癫痫发作可由多巴胺（D2）、组胺或肾上腺素能受体拮抗以及缺氧引起。这些物质很少，通常在摄入后4-8小时内产生，在大多数情况下是自限性的。在一项5年急性喹硫平中毒病例的回顾性系列分析中，癫痫发作的发生率为2%[24]。有报道显示在服用4-30 g剂量的喹硫平后，出现了迟发性癫痫发作（摄入后发作时间≥24小时）[25]，严重程度与喹硫平血清浓度之间的关系尚未明确，存在治疗剂量下发生癫痫的报道。此外，肌阵挛已被报道为喹硫平中毒的主要症状，但也可能在较高的治疗剂量下才会发生[26]。
据报道，患者在服用喹硫平治疗剂量范围中的较高浓度时，会出现各种神经症状。在急性中毒开始的几小时中，最初可能会出现嗜睡和意识不清[27]。在意识逐渐模糊的一段时间后，也可能发生抗胆碱能性谵妄，这种状况可能持续存在数天，可能是喹硫平吸收和/或代谢缓慢的原因。同时多重用药、临床干预治疗（如插管）、躯体并发症和潜在的精神疾病都可能导致谵妄[28]。
喹硫平中毒后，很可能出现毒性延迟发作、长期昏迷、横纹肌溶解症和吸入性肺炎。服用喹硫平后存在至少14小时的静止期，这期间可能会出现横纹肌溶解症。一名48岁男子在摄入12 g喹硫平的情况下，就发生了横纹肌溶解症[29]。恶性神经阻滞剂综合征很少见，但有报道称，有患者在治疗剂量为每天12.5 mg的情况下发生了，其临床表现是发烧、肌肉僵硬、自主神经能力和精神状态改变。肌酸激酶水平升高和白细胞增多是常见的血液成分改变表现。如果未及时发现，可能会导致横纹肌溶解症、呼吸衰竭、急性肾损伤、癫痫发作甚至死亡[30]。
5.喹硫平中毒的治疗
急性喹硫平中毒没有特效的解药，治疗时首先应密切监测患者。摄入喹硫平后6小时内使用活性炭可使其吸收量减少35%，严重中毒者可考虑洗胃，最好在摄入后1小时内进行全肠冲洗，洗胃期间，血清浓度可能会暂时升高，喹硫平不可透析[31]。
所有出现除轻度嗜睡以外症状的患者，无论摄入剂量多少，都应转诊至急诊科。摄入剂量<3 g，且摄入后4小时格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分为15时，患者可出院到精神病院。毒性症状的预期发作时间和峰值大约在摄入后6小时内，初步评估生命体征和精神状态可能无法预测实际中毒的严重程度，因为其毒性代谢达到峰值需要更长的时间。如果服用过量喹硫平后12小时内没有出现镇静或心动过速，则可以排除严重中毒。
6.喹硫平的检验方法
目前，喹硫平的检测方法包括RP-HPLC、UPLC、联用系统、高效薄层色谱（HPTLC）、光谱学、电化学和电泳方法等，其中HPLC是最广泛使用并且有效的方法。
HPLC是学术界和工业界研究药物最常用的仪器分析方法之一。在众多不同的分析方法中，高效液相色谱法是分离药物混合物最广泛使用的色谱方法，使用基于HPLC的技术进行分析研究的优点包括：特异性高、分析速度快、准确性和灵敏度高。尽管高效液相色谱法是最常用的方法，但该方法会使用甲醇（MeOH）、乙腈（ACN）、缓冲溶液等对人体有害的溶剂，尽管可以延长运行时间和保留时间，也会产生大量废物。因此，制定环保和可持续的检测程序是喹硫平质量控制的首要目标，在不危及环境或操作员健康的情况下最大限度地提高检验精度。
Langman等人[32]进行了一项与血液中喹硫平相关的致死剂量的病例研究。Wise等人[33]使用GC-MS研究了尸检病例中尿液、胆汁和胃内容物生物标本中喹硫平的分布。Jones等人[34]展示了使用高分辨率质谱法获得精确的质量MS/MS片段分析数据，还使用软件自动检测了生产片段，并用于分析喹硫平中发现的未知降解物。
测量材料的反射或透射特性随波长的变化称为分光光度法。此方法的好处是可以缩短检验时间。Benz等人[35]研发了一种使用Nicolet 380傅里叶变换红外光谱仪的红外光谱方法，光谱范围为500至4000 cm-1。
电化学方法具有简单、灵敏、廉价、检测低、不污染环境等优点。滴定法是一种定量分析方法，通过逐步向样品中加入已知浓度的试剂，直到分析物被定量消耗，来评估分析物的化学计量反应。Vinay等人报道了一种用于估算片剂配方中喹硫平的非水滴定法。所提出方法的线性范围为2-20 mg[36]。另有报道提出，使用四苯硼钠（STPB）和十二烷基硫酸钠作为滴定剂，四溴酚酞乙酯和二甲基黄作为指示剂的滴定法。喹硫平在4-18和5-25 mg之间呈线性关系[37]。
毛细管区带电泳（CZE）因其分离效率高、分析时间短和样品体积低的特点而被广泛认为是一种有效的分析技术。不同作者报道了两种定量片剂制剂中喹硫平的方法。两种方法均使用未涂覆的熔融石英毛细管,线性和定量限分别为1-1000 ng/mL和1 ng/mL[38]。此外，喹硫平还可与CLZ、OLZ、阿立哌唑（APZ）、利培酮（RIS）和其他抗精神病药物一起使用。目前也已经研发了多种分析方法用于各种基质中的喹硫平和其他药物的定性定量研究。
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