一种盐酸萘甲唑啉工艺杂质的制备及表征
蔚建勇1，石均平2，魏海涛1，朱正兵2，王恒南2，安运懿1，陈颖江2
（1西安泰科迈医药科技股份有限公司，原料药事业部，陕西，西安，710076；
2河北武罗药业有限公司，研发部，河北，衡水，053500）
摘要：目的 本文描述了盐酸萘甲唑啉原料药合成过程中产生的一个工艺杂质（API-ZE）：N，N′-1,2-乙烷二烷基双（1-萘乙酰胺）的制备和精制。方法 目标杂质（API-ZE）是在高温条件下，以α-萘乙酸（2）和乙二胺（3）为起始原料，通过氨解反应得到。结果 目标杂质的结构经1H NMR、13C NMR 和HR-MS谱进行了确证，纯度达到99% (HPLC)以上。结论 此工艺杂质的成功获得，使盐酸萘甲唑啉的杂质研究更加全面和深入，为其工艺放大和质量控制提供了保障。
关键词：盐酸萘甲唑啉；工艺杂质；氨解反应
盐酸萘甲唑啉（Naphazoline hydrochloride，1），化学名称为4,5-二氢-2-(1-萘甲基)-lH-咪唑盐酸盐，结构式如图１所示[1]，其作用机理是直接激动血管α1受体引起血管收缩，从而减轻炎症所导致的充血和水肿[2]。主要产品盐酸萘甲唑啉滴鼻液用于过敏性及炎症性鼻充血、急慢性鼻炎的治疗[3-6]。
Figure 1 Constitutional formula of naphazoline hydrochloride
过敏性鼻炎是一种常见病，全球10%~25%的人受到它的困扰[7]。据统计，我国每年至少有3千万~4千万人患病。盐酸萘甲唑啉滴鼻液作为在国内使用了40多年的药物品种，目前仍受广大患者喜爱，其安全性可靠，在我国被列为甲类非处方药（OTC）[8]。[1]
盐酸萘甲唑啉最早于1970年12月31日首次在加拿大上市，最新于2023年07月03日在中国获批上市。目前，在全球范围内已获得上市许可且活性成分中含有盐酸萘甲唑啉的药物有超过14个国家或地区，共包括了6种剂型。目前，国内盐酸萘甲唑啉原料药在CDE登记备案的厂家有7家，池州东升药业有限公司、石家庄格瑞药业有限公司和新天地药业股份有限公司均于2024年关联审批激活。
1的合成路线见图2所示。在制备1的过程中会生成一个工艺杂质（API-ZE），溶解性较差，在成品中难以除去，会影响盐酸萘甲唑啉原料药的质量，所以在制备5的后处理过程中对此杂质进行控制，确保在成品中该杂质在合理的限度内。
Figure
2 synthetic route of naphazoline
hydrochloride
盐酸萘甲唑啉原料药质量标准在《中国药典》2020版[9]、日本药典JP18、英国药典BP2023、美国药典USP-NF2023、欧洲药典EP11.0[10]、印度药典IP2010和韩国药典第10版均有收载，报道的已知杂质有4个，分别是EP-A、EP-B、EP-C和EP-D，结构式见图3。本文所述工艺中产生的杂质API-ZE未见文献报道，该杂质是在氨解过程中生成的副产物，且在成品中不易除去。
Figure 3 Impurity structure of naphazoline hydrochloride specified in
Pharmacopoeia
为了对盐酸萘甲唑啉的杂质研究更加全面和深入，为其工艺和质量研究提供一定的帮助，本文作者对此工艺杂质进行了研究，通过高温氨解，后处理分离及精制得到了此工艺杂质，目标杂质结构经1H NMR、13C NMR 和ESI-MS谱确证结构，杂质纯度达到99% ( HPLC )以上。
1合成路线
目前，该杂质（API-ZE）的合成路线未见文献和专利报道，本文作者通过提高氨解温度使该杂质变大，然后通过后处理及精制得到了高纯度的目标杂质。操作简单，可以稳定获得。合成路线见图4。
Figure 4 Synthetic route of the process impurity API-ZE
2合成实验
高分辨质谱采用Bruker Esquire 3000 plus 质谱仪测定；核磁1H NMR和13C-NMR谱采用 Bruker Avance 600
MHz 型核磁共振仪测定( TMS为内标)；纯度采用UltiMate U3000液相色谱仪测定。所用试剂均为市售分析纯。
N，N′-1,2-乙烷二烷基双（1-萘乙酰胺）（API-ZE）的合成
250mL三口圆底烧瓶中加入20.00g（0.107mol, 1.0eq）α-萘乙酸和18.01g（0.300mol,
3.0eq）乙二胺，置于油浴锅中，开启磁力搅拌，加入100mL（5m/v）乙二醇，升温至195~205℃反应4h，边反应边常压蒸馏，反应过程中有液体（乙二胺、水和乙二醇）蒸出，促进反应进行，HPLC跟踪反应液至反应结束。降温至20~30℃，加入60.00g（3m/m）乙醇，20~30℃搅拌1h，减压抽滤，滤饼在50℃鼓风烘箱中干燥，得到白色粉末状固体2.03g。收率5.05%。
将上述2.03g固体，加入50mL三口瓶中，加入10mL二氯甲烷，开启磁力搅拌，室温下打浆搅拌1.0h，减压抽滤，滤饼在50℃鼓风烘箱中干燥，得到白色粉末状固体1.523g，收率75%。即为目标杂质API-ZE。纯度99.36％。HR MS(m/z): 理论值：419.1735 [M+Na]+，实测值：419.1720
[M+Na]+。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)
δ: 8.17(br, 2H, CONH), 8.06(d, J=12.0
Hz, 2H, Naph-H), 7.91(d, J=6.0 Hz, 2H,
Naph-H) , 7.81(d, J=6.0 Hz, 2H,
Naph-H) , 7.54~7.49(m, 4H, Naph-H), 7.46~7.43(m, 2H, Naph-H), 7.40(d, J=6.0 Hz, 2H, Naph-H), 3.87(s, 4H, CH2CO),
3.15(s, 4H, CONHCH2)；13C NMR(151 MHz, DMSO-d6)
δ: 170.22(2C, C=O), 133.31(2C, Naph-C), 132.65(2C, Naph-C), 131.96(2C, Naph-C),
128.33(2C, Naph-C), 127.71(2C, Naph-C), 127.03(2C, Naph-C), 125.95(2C, Naph-C),
125.59(2C, Naph-C), 125.49(2C, Naph-C), 124.20(2C, Naph-C), 39.85(2C, CH2),
38.50(2C, CH2)。
3结论与讨论
本研究通过高温氨解反应制备，后处理分离得到盐酸萘甲唑啉合成中的一个重要的工艺杂质，通过1H NMR、13C NMR 和ESI-MS谱对此杂质进行了结构确证，确定了该杂质的最终结构。用高温氨解的方法使该杂质变大，操作简单，可以稳定获得该杂质，且液相纯度为99%以上，使得盐酸萘甲唑啉的杂质研究更加全面和深入，为其工艺和质量研究提供一定的帮助。同时，该杂质研究为盐酸萘甲唑啉终产品的质量控制奠定了一定的基础。
参考文献：
[1]ENNA S J, BYLUND D B, xPharm: The
comprehensive pharmacology reference-naphazoline[M]. Netheland:Elsevier Inc, 2007.
[2] SACHER F, TSCHAIKIN M, KOELSCH S. Novel Use for Alpha Sympatho-mimetics
Having a 2-Imidazoline Structure[P]. US: 2008108685(A1), 2008-05-08.
[3]RAMEY J T, BAILEN E. LOCKEY R F,
Rhinitis medicamentosa[J]. Journal of Investigational Allergology & Climical
Immunology, 2006,16(3):148-155.
[4]刘院斌, 刘爱梅. 盐酸萘甲唑啉滴眼液治疗儿童春季过敏性结膜炎的临床观察[J]. 山西医药杂志, 2009, 38(2):152-153.
[5]许益飞, 施晓琼, 朱元奉, 等, 复方盐酸萘甲唑啉鼻用喷剂治疗慢性单纯性鼻炎的临床观察[J]. 海军医学杂志, 2011(1):22-23.
[6] ]徐拔荣. 盐酸萘甲唑啉在鼻炎中的应用[J]. 实用医学杂志, 1996, 12(10):2.
[7]黄海葵, 万世恒, 胡金成. 过敏性鼻炎药物的研究进展[J]. 药物生物技术, 2019(2):3.
[8]王惠洁. 国内变应性鼻炎的流行病学研究进展[J]. 山西中医学院学报, 2013, 14(6):2.
[9]国家药典委员会．中华人民共和国药典2020年版．二部[M]．北京:中国医药科技出版社,2020: 1284．
[10]Council of Furope. European
Pharmacopoeia [M], Stasbourg: European Directorate for the Quality of Medicines
& HealthCore (EDQ), 2020.
Preparation and Characterization of an
Process Impurity of Naphazoline Hydrochloride
WEI Jianyong, SHI Junping, WEI Haitao, ZHU Zhengbing, WANG
Hengnan, AN Yunyi, CHEN Yingjiang
(1. API Division, Shanxi, Xi'an
Taikomed Pharmaceutical Technology Co., Ltd., Xi' an 710076, China;
2. R & D Department, Hebei,
Hebei Wuluo Pharmaceutical Co., Ltd., Hengshui 053500, China)
Abstract: This paper described the synthesis
and refine of a process impurities N,N'-1,2-ethanediylbis-(1-Naphthaleneacetamide)
(API-ZE), produced during the synthesis process of naphazoline hydrochloride.
The target impurity (API-ZE) was synthesized with α-naphthaleneacetic acid (2)
and ethylenediamine (3) as starting materials under high-temperature
aminolysis. The target impurities structure was confirmed by 1H NMR,
13C NMR, and HR-MS spectrum, and the purity is up to 99% (HPLC). The
successful obtaining of the impurity makes the impurity study of
naphthalazoline hydrochloride more comprehensive and in-depth, and provides a
guarantee for its process amplification and quality control.
Key
words: Naphazoline
hydrochloride; process impuritie; aminolysis reaction
[1]作者简介：蔚建勇（1986-），男（汉族），山西忻州人，硕士，中级工程师，西安泰科迈医药科技股份有限公司，主要从事化学原料药的研发与申报，E-mail:yujianyong1105@163.com。
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